A síndrome de Treacher Collins é um distúrbio do desenvolvimento craniofacial de herança autossômica dominante. Sua incidência é baixa, de aproximadamente um nascimento em cada 50 mil. A síndrome se caracteriza por várias alterações na face: inclinações anti-mongolóides
das fendas palpebrais, malformações da pálpebra inferiro (coloboma),
hipoplasia (pouco crescimento) do terço médio da face, micrognatia e
malformações das orelhas (externas e/ou internas). O quadro clínico é
muito variável, havendo casos com apenas discreta alteração do formato
dos olhos enquanto outros apresentam todos os sinais clínicos da doença.
O gene associado a essa síndrome, denominado TCOF1 (Treacher Collins-Franceschetti syndrome 1), está mapeado no cromossomo 5, em 5q32. Estima-se que 60% dos casos de Treacher Collins sejam resultantes de uma nova mutação; os restantes são herdados.
Quadro clínico
O fenótipo apresenta grande variabilidade na Síndrome de Treacher Collins, na mesma família e entre famílias. As características clínicas mais comuns são:
a) inclinação anti-mongolóide das fissuras palpebrais, associadas ou não a colobomas (malformações congênitas com ausência de estruturas oculares devidas a defeitos na embriogênese) da pálpebra inferior;
b) hipoplasia malar;
c) micrognatia (mandíbula de dimensões inferiores ao normal), sendo freqüente a ocorrência de palato fendido e macrostomia (largura exagerada da boca);
d) hipoplasia do pavilhão
auditivo (microtia), freqüentemente associada à atresia do canal
auditivo e malformação dos ossículos do ouvido médio, o que pode resultar em surdez condutiva.
Existem outras síndromes genéticas, tais como as síndromes de Goldenhar, de Miller e de Nager, cujas características podem ser confundidas com as da síndrome de Treacher-Collins, sendo importante fazer o diagnóstico diferencial para cada uma dessas síndromes.
Identificação de mutações no gene TCOF1
O gene TCOF1 contém 26 éxons, segmentos ou partes da seqüência codificadora de um
gene, que são os elementos que compõem as proteínas, e produz uma
proteína chamada treacle, cuja função está associada à transcrição dos
genes ribossomais. Já foram descritas mutações ao longo de todo
o gene. Na maioria dos casos, as mutações patogênicas são específicas
para cada família. A maior parte das alterações em TCOF1 causadoras da
síndrome descritas até o momento promove a produção de uma proteína truncada (proteína de menor tamanho resultante de uma finalização prematura na síntese da cadeia polipeptídica). Por isso, propôs-se como causa da síndrome um mecanismo molecular de haplo-insuficiência (situação na qual 50% do nível normal de expressão gênica não é suficiente para seu funcionamento normal).
Os estudos das mutações associadas à síndrome não permitiram o estabelecimento de uma
correlação genótipo-fenótipo, portanto nem o tipo nem a posição da
mutação na seqüência gênica contribuíram para o entendimento da
variabilidade clínica. Algumas hipóteses levantadas para explicar essa variabilidade incluem a atuação de fatores ambientais, mutações em outro(s) gene(s) envolvido(s) no mesmo processo de desenvolvimento embrionário e a presença de variações polimórficas no alelo normal do gene TCOF1.
Aconselhamento genético e diagnóstico molecular
O padrão de herança é autossômico dominante. Portanto, os portadores da doença têm um risco de 50% de virem a ter descendentes com a síndrome. O teste genético para a detecção de mutações no gene TCOF1 consiste em analisar todos os éxons do gene por meio das técnicas de PCR e SSCP, seqüenciando aqueles que apresentarem variação. A sensibilidade do teste é de 95% para os casos que apresentam sinais clínicos característicos da síndrome.
O teste molecular é
importante para confirmar o diagnóstico clínico, mas é particularmente
relevante em casos com quadro clínico leve, nos casos em que há dúvidas
do diagnóstico e nos casos isolados. O Centro de Estudos do Genoma Humano oferece exames para o diagnóstico da síndrome de Treacher-Collins e também o aconselhamento genético para as famílias dos afetados.
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